Ingénierie pharmaceutique et bioprocédés

Projets d'ingénierie : Quality by Engineering Design

Axys-Network structure son département Ingénierie, placé sous la responsabilité de Mongi Sakly, pour accompagner les laboratoires sur l'ensemble de leurs projets industriels.

Phases amont

Plans directeurs de site, études de faisabilité et avant-projets sommaires.

Audits de projet aux étapes clés

Des audits à chaque jalon pour garantir, jusqu'à la livraison, le respect des cinq piliers de la gestion de projet :

• qualité dès la conception (quality by design) ;
• sécurité ;
• performance ;
• planning ;
• coût final.

Méthodes éprouvées

Fast Track Project, Quality by Engineering Design et Quality by Construction, pour éviter les dérives de planning pendant les phases de qualification et de validation. Les projets sont conduits par des experts en gestion de projet qui ont 30 à 40 ans d'expérience au sein de grands groupes pharmaceutiques.

Anticorps monoclonaux (mAb)

Nos experts ont conduit des procédés d'anticorps monoclonaux du clone à la fabrication commerciale, chez des industriels comme chez des CDMO. Ils interviennent sur un projet en développement comme sur un procédé commercial à remettre sous contrôle ou à piloter de A à Z.

Développement et montée en échelle

Choix de la lignée cellulaire et du mode de culture (fed-batch, perfusion), transposition d'échelle du bioréacteur de laboratoire aux volumes commerciaux, identification des paramètres critiques et construction de l'espace de conception selon l'approche QbD (ICH Q8 et Q11). Développement et déploiement des banques cellulaires (MCB et WCB), leur stockage et leur sécurisation.

Caractérisation et stratégie de contrôle

Attributs qualité critiques (glycosylation, variants de charge, agrégats, fragments), stratégie analytique, stratégie de contrôle du procédé (PCS), comparabilité après un changement de procédé ou de site (ICH Q5E).

Sécurité virale

Évaluation du risque viral des matières premières et des banques cellulaires, choix des étapes d'inactivation et d'élimination, études de clairance à petite échelle (ICH Q5A).

CMC, transfert et inspections

Rédaction et revue des sections CMC du dossier, transfert de technologie vers un CMO et pilotage de l'interface, validation de procédé, préparation des inspections pré-approbation. Sécurisation de la chaîne de valeur et de la chaîne logistique, validation de transport.

Anticorps conjugués (ADC)

Les anticorps conjugués (ADC) associent un anticorps monoclonal à un principe actif cytotoxique hautement actif. Notre réseau dispose d'une forte expertise sur leur production et la mise en place de chaînes d'approvisionnement qualifiées. Nos experts ont participé à plusieurs fabrications de conjugués, à l'échelle clinique comme à l'échelle commerciale, pour un approvisionnement mondial.

Conception

Choix du linker et de la charge cytotoxique, chimie de conjugaison (lysines, cystéines, conjugaison site-spécifique), maîtrise du ratio médicament/anticorps (DAR) et de sa distribution, définition des attributs qualité critiques et de la stratégie analytique.

Production

Conception et mise en place de la conjugaison et de la purification en installation de confinement adaptée aux produits hautement actifs, protection des opérateurs et de l'environnement, élimination des espèces libres, formulation, puis remplissage aseptique et lyophilisation d'un produit cytotoxique.

Supply chain qualifiée

Un ADC mobilise souvent plusieurs sites : anticorps, linker-charge, conjugaison, remplissage, contrôle et libération. Nous sélectionnons et auditons les sous-traitants, rédigeons les contrats qualité, organisons les transferts entre sites, la chaîne du froid et la traçabilité des intermédiaires, jusqu'à la libération des lots pour plusieurs marchés afin d'assurer la conformité de vos procédés avec la règlementation internationale.

Downstream

La purification pèse lourd dans le coût de production d'une protéine thérapeutique, et c'est elle qui détermine la pureté et la sécurité virale du produit. Nous construisons ou revoyons votre train de purification en partant de la molécule et de son mode de production.

Choix des systèmes de purification

Récupération par centrifugation ou filtration en profondeur, capture par affinité (protéine A pour les anticorps, ligands spécifiques pour d'autres protéines) ou par échange d'ions, polissage par échange d'ions, interactions hydrophobes ou chromatographie multimodale, ultrafiltration et diafiltration, filtration stérilisante finale.

Étude des alternatives

Pour chaque étape, comparaison des options : résines ou membranes, chromatographie en mode lié ou en flux traversant, procédé discontinu ou continu avec capture multicolonne. Chaque scénario est évalué sur le rendement, la pureté, la capacité, la durée de cycle et le coût par gramme produit.

Équipements adaptés au type de molécule

Un anticorps, un facteur de coagulation, une protéine fragile ou un vecteur viral n'imposent pas les mêmes contraintes : sensibilité au cisaillement, à la température et aux interfaces, taille de la molécule, charge virale potentielle de la matière première. Le dimensionnement des colonnes, des skids de chromatographie, des systèmes de filtration tangentielle et des cuves en découle.

Usage unique, inox ou hybride

La décision se prend procédé par procédé : volumes, nombre de produits sur l'installation, fréquence des changements de campagne, coût du nettoyage et de sa validation, risque de contamination croisée, études d'extractibles et de relargables, sécurité d'approvisionnement et dépendance aux fournisseurs. Le résultat peut être un procédé entièrement en usage unique, entièrement en inox, ou hybride.

Sécurité virale et procédé établi

Positionnement des étapes d'inactivation (pH bas, solvant-détergent) et de nanofiltration, études de clairance. Pour un procédé en production : optimisation, comparabilité, troubleshooting et investigations techniques.

Molécules biologiques

Au-delà des anticorps, nos experts accompagnent la production d'autres familles de molécules biologiques, chacune avec ses contraintes de procédé, de qualité et de règlementation spécifique.

Immunoglobulines

Fractionnement du plasma et purification des immunoglobulines polyvalentes ou spécifiques, étapes dédiées de sécurité virale, maîtrise des agrégats et de l'activité anticomplémentaire, formulation et remplissage aseptique.

Facteurs de coagulation

Facteurs d'origine plasmatique ou recombinante : molécules fragiles et faiblement concentrées, purification à haut rendement, inactivation et élimination virales, lyophilisation et contrôle de l'activité biologique.

Protéines recombinantes

Expression microbienne ou en cellules de mammifère, élimination des impuretés liées au procédé (protéines de cellule hôte, ADN résiduel), prévention de l'agrégation et études de stabilité. Mise en œuvre à l'échelle clinique et commerciale.

ATMP

Thérapies géniques, cellulaires et tissulaires : production de vecteurs viraux, procédés en système clos et en usage unique, petites tailles de lot, application des BPF spécifiques aux médicaments de thérapie innovante (partie IV des BPF européennes).

Maintenance

En zone à atmosphère contrôlée, chaque intervention de maintenance touche à l'état validé des équipements et des locaux. L'Annexe 1 fait d'ailleurs de la maintenance préventive un élément de la stratégie de contrôle de la contamination. Nos experts vous aident à organiser une maintenance qui garde vos lignes disponibles sans fragiliser l'assurance de stérilité.

Stratégie et plan de maintenance

Analyse de criticité des équipements (AMDEC, approche RCM), répartition entre maintenance préventive, conditionnelle et corrective, revue de votre plan au regard des BPF et des recommandations des fabricants. Stérilisateurs, traitement d'air et systèmes d'eau relèvent d'une qualification, d'une surveillance et d'une maintenance planifiée, et leur remise en service après intervention doit être approuvée.

Maintien de l'état validé

Préparation et encadrement des interventions en zone propre, sous isolateur ou sous RABS. L'intervention se fait hors de la salle chaque fois que c'est possible ; sinon, accès restreint, protocole écrit, puis nettoyage, désinfection et surveillance environnementale renforcés. Une maintenance non planifiée sur un équipement critique pour la stérilité fait l'objet d'une évaluation d'impact enregistrée, et une maintenance particulière comme le changement des filtres terminaux entraîne la requalification de la salle. Le personnel de maintenance reçoit la même formation et la même qualification d'habillage que les opérateurs.

GMAO, audit et indicateurs

Choix et validation de votre GMAO comme système informatisé, audit de l'organisation maintenance, mise en place d'indicateurs suivis en revue : MTBF, MTTR, taux de réalisation du préventif, backlog des ordres de travail. Des dépassements isolés mais répétés des limites d'action après chaque maintenance préventive constituent une tendance que l'Annexe 1 demande de suivre.